Belzutifan è un inibitore del fattore di trascrizione inducibile dall’ipossia fattore 2 alfa (HIF-2α), indicato in monoterapia nel trattamento di pazienti adulti con malattia di von Hippel-Lindau che necessitano di terapia per carcinoma a cellule renali (RCC) localizzato, per emangioblastomi del sistema nervoso centrale (SNC) o per tumori neuroendocrini del pancreas (pNET) associati alla malattia di von Hippel-Lindau, e per i quali le procedure locali non sono adeguate.
In presenza di livelli normali di ossigeno, HIF-2α è oggetto di degradazione da parte della proteina VHL. La compromissione della funzione della proteina VHL comporta l’accumulo di HIF-2α, che trasloca nel nucleo e regola l’espressione di geni associati alla proliferazione cellulare, all’angiogenesi e alla crescita tumorale. Belzutifan è un inibitore selettivo di HIF-2α che, in condizioni di ipossia o di perdita della funzione di VHL, si lega al dominio PAS-B della proteina impedendone l’eterodimerizzazione con HIF-1β. In tal modo, sopprime l’attività trascrizionale del complesso HIF-2 e determina una riduzione dell’espressione dei geni bersaglio coinvolti nei processi di adattamento cellulare all’ipossia.
In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance media (CV%) è di 5,89 L/hr (60,6%) e l’emivita media di eliminazione è di circa 14 ore. Studi in vitro e farmacogenomici indicano che belzutifan è metabolizzato da UGT2B17 e da CYP2C19 e che belzutifan induce CYP3A4 in modo dipendente dalla concentrazione.
