Professor Riccardi, partendo dalla sua esperienza nel campo dell’immunofarmacologia e della biologia molecolare, come descriverebbe l’evoluzione dell’innovazione in farmacologia negli ultimi anni e il suo impatto sulla cura delle malattie complesse?
Non c’è dubbio che gli studi di base nel campo della biologia e della farmacologia molecolare, negli ultimi anni, abbiamo portato ad un migliore sviluppo della farmacologia. La scoperta di nuovi bersagli quali molecole importanti per la regolazione delle attività cellulari sono stati determinanti per la cura di malattie complesse. Particolarmente evidente, ad esempio, lo sviluppo nel campo delle patologie del sistema immunitario e della oncologia.
Un aspetto rilevante è quello della medicina e terapia personalizzata e della medicina di precisione, dove la conoscenza dei meccanismi molecolari delle malattie e dei farmaci sono determinanti nell’evoluzione dell’innovazione farmacologica. Tra i molti elementi di rilievo, oltre alla natura molecolare della malattia e del meccanismo d’azione dei farmaci, la conoscenza del profilo genomico del paziente permette una migliore scelta della terapia, dei dosaggi e dello schema terapeutico. In questo panorama si è andato inserendo il progresso della capacità di analisi della grande quantità di dati disponibili con il supporto della intelligenza artificiale sia nella individuazione di bersagli molecolari, sia nella scoperta di nuovi farmaci, o di nuove indicazioni per farmaci già noti, sia nella ottimizzazione delle terapie. Ovviamente come già indicato dalla FDA e da EMA, l’intelligenza artificiale è e sarà sempre più importante per tutte le fasi di sviluppo ed approccio terapeutico dei farmaci.
Molto rimane ancora da fare soprattutto nel campo dell’epigenetica, tema che pone numerosi interrogativi e dove la migliore conoscenza, a livello molecolare, dell’influenza dell’ambiente nel modificare le funzioni cellulari porterà a nuovi approcci terapeutici e certamente ad un ulteriore sviluppo della medicina personalizzata.
Nel corso della sua carriera ha scoperto e studiato recettori della superfamiglia del recettore del TNF, come nel caso del recettore GITR, e il loro ruolo nella immunoterapia. In che modo queste scoperte stanno influenzando lo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali e/o farmaci per le malattie infiammatorie ed autoimmunitarie?
GITR è un recettore che agisce da molecola “co-stimolatoria” ed è coinvolto nell’attivazione e nella sopravvivenza dei linfociti T effettori (CD4 + e CD8 +) e dei linfociti regolatori T (Treg) durante la risposta immunitaria ed infiammatoria. In base al suo potenziale nel promuovere la funzione effettrice di linfociti T, ed anche di cellule NK, e di contrastare l’attività soppressiva delle Treg, GITR è un interessante target per l’immunoterapia del cancro. Studi preclinici hanno dimostrato che la stimolazione induce una potente attività antitumorale. Ciò è possibile tramite l’uso di agonisti di GITR, incluso anticorpi specifici, somministrati da soli o in combinazione con altri agenti quali ad esempio gli inibitori di PD-1. Ovviamente sono necessarie opportune sperimentazioni cliniche.
Queste osservazioni, nel campo della immunoterapia dei tumori, sono in accordo con quanto evidenziato nelle sperimentazioni riguardanti le malattie autoimmunitarie ed infiammatorie. Infatti, numerosi studi in modelli sperimentali hanno dimostrato l’efficacia del blocco di GITR nel curare tali malattie. È questo il caso di proteine di fusione del recettore, in grado di interagire competitivamente con il ligando endogeno (GITR-L) e di inibire l’interazione GITR/GITR-L così contrastando l’attivazione di GITR, efficaci nella cura dell’artrite reumatoide (RA) e delle malattie infiammatorie dell’intestino (IBD).
Il Prix Galien rappresenta un riconoscimento prestigioso per l’innovazione terapeutica. Qual è, secondo lei, il valore di questo premio per la comunità scientifica e per la promozione della ricerca in Italia?
Il Prix Galien è molto importante per promuovere la ricerca farmacologica ed in particolare l’innovazione, aspetto assolutamente rilevante per progredire verso l’eccellenza della ricerca e trovare nuove terapie sempre più sicure e più efficaci.
Il premio conferisce visibilità ai ricercatori, è un incentivo per la scoperta di nuovi farmaci e la promozione della conseguente sperimentazione clinica. Inoltre, aspetto certamente rilevante, è uno stimolo per i ricercatori più giovani e più meritevoli.
Lei ha avuto un ruolo di rilievo a livello internazionale, ad esempio come Secretary della Immunopharmacology Section della IUPhar (International Union of Basic and Clinical Pharmacology). In che modo queste esperienze hanno arricchito la sua visione sulla collaborazione tra ricerca accademica e industria farmaceutica?
L’esperienza internazionale, quale quella con la IUPHAR, o l’aver condotto lavoro di ricerca in diverse istituzioni all’estero, è certamente importante ed è stata determinante per me e più in generale per i farmacologi della mia generazione. In particolare, ritengo che il lavoro di ricerca in laboratori stranieri altamente qualificati sia una esperienza indispensabile nella formazione di chi vuole impegnarsi nella ricerca di base. La ricerca di base, quella che alcuni chiamano pre-clinica, è la “sorgente” di tutte le scienze, incluso quelle biomediche, e certamente della farmacologia fornendo conoscenze su nuovi farmaci che seguiranno poi l’iter di sviluppo incluso la sperimentazione clinica. Tutte le esperienze a livello internazionale hanno permesso a molti di arricchire la capacità di intessere collaborazioni con altri ricercatori e reso molto più facile la interazione scientifica tra accademia ed industria farmaceutica.
Le aziende farmaceutiche sono spesso al centro del dibattito sull’innovazione e l’accesso alle cure. Qual è il ruolo strategico che attribuisce a queste realtà nello sviluppo di nuovi farmaci e nella traduzione delle scoperte scientifiche in terapie efficaci?
Il ruolo delle aziende farmaceutiche è essenziale. Non si può immaginare alcuna innovazione e/o accesso alle cure senza il lavoro ed il supporto dell’industria farmaceutica. Basta guardare a quanto accaduto negli anni passati e subito risulta evidente il ruolo strategico dell’industria.
A mio parere non c’è molto da dibattere su questo tema ed anzi ho sempre pensato che la collaborazione tra le aziende ed il mondo dell’accademia avrebbe dovuto essere molto più intenso al fine di potenziare la ricerca di base, usare al meglio tutte le risorse umane e tecnologiche così come tutte le competenze disponibili.
La ricerca sulle cellule staminali tumorali e la loro sensibilità farmacologica è uno dei suoi ambiti di studio. Quali sono le principali sfide e opportunità che vede in questo settore per la medicina personalizzata?
Si tratta di un argomento complesso così come è complessa la realtà molecolare delle cellule staminali siano esse tumorali o normali. Dal punto di vista della terapia farmacologica è chiaro come la capacità di agire sulle cellule staminali, spesso responsabili della resistenza alle cure, potrebbe risultare in interventi risolutori per alcuni tipi di malattie tumorali.
A questo riguardo appare evidente come la terapia personalizzata possa essere molto rilevante, in questo campo, proprio a causa della complessità molecolare alla base dei meccanismi che controllano il “self-renewal”, la crescita, la differenziazione, la capacità di adattamento al microambiente e la capacità di metastatizzare delle cellule staminali tumorali. Sono necessari ulteriori studi sulle caratteristiche molecolari delle cellule staminali e certamente avremo nuove ed efficaci terapie nei prossimi anni.
In un contesto di rapidi progressi tecnologici, come l’intelligenza artificiale e la genomica, quali competenze ritiene fondamentali per i giovani ricercatori che vogliono contribuire all’innovazione farmacologica?
Credo che i giovani ricercatori interessati alla ricerca ed alla innovazione farmacologica devono dotarsi di conoscenze profonde di genomica e di epigenetica. Infatti, i risultati di una grande quantità di studi mettono in risalto l’importanza della epigenetica nell’influenzare l’efficacia delle terapie farmacologiche e determinare il profilo di sicurezza dei farmaci. Il lavoro di laboratorio va però associato ad una buona conoscenza delle potenzialità dell’uso della intelligenza artificiale in tutte le fasi del processo di sviluppo dei farmaci e primariamente nel “drug discovery” come indicato dalla letteratura scientifica recente. Grazie alla ricerca molecolare, saranno sempre maggiori le conoscenze sui meccanismi che regolano le funzioni cellulari e che determinano l’attività dei farmaci. Inoltre, ulteriori nuove conoscenze ed informazioni permetteranno un uso sempre più efficace della intelligenza artificiale.
Guardando al futuro, quali sono secondo lei le aree di ricerca più promettenti in farmacologia che potrebbero rivoluzionare il modo in cui trattiamo le malattie?
In realtà tutte le aree di ricerca sono “più promettenti”, dipenderà innanzitutto dall’approccio della ricerca sperimentale aprire nuove vie. La ricerca farmacologica ha fatto progressi eccezionali e ci ha fornito moltissimi farmaci e terapie efficaci. Forse negli ultimi anni l’interesse per la sperimentazione clinica, importante ed essenziale, ed altri aspetti dello sviluppo ed acceso ai farmaci, hanno in parte indebolito, a livello accademico, la ricerca di base in termini di interesse e di risorse. Fare ricerca di base vuol dire avere passione, voglia di lavorare duramente e curiosità per affrontare l’ignoto: il pericolo dell’insuccesso è sempre dietro l’angolo. La possibilità di seguire un iter scientificamente logico è spesso messa a repentaglio a causa di scelte complesse e che non sono dipendenti dal singolo ricercatore. Così abbiamo perso e perderemo ancora molte possibilità di aver ulteriori nuove ed importanti terapie se non manterremo un vivo interesse per la ricerca farmacologica. Se sarà possibile sviluppare programmi di ricerca appropriati, un grande e promettente sviluppo, a mio avviso, potrà esserci in tutti gli ambiti della farmacologia.
Dovendo sceglierne un settore specifico, direi che molto promettente potrà essere la farmacologia del sistema nervoso centrale sia per quanto riguarda le malattie neurologiche che quelle psichiatriche. In particolare, gli studi e i concetti concernenti i processi di memorizzazione, l’organizazione e funzionamento degli “engrammi” e la capacità del cervello di influenzare sistemi “periferici” quali ad esempio il sistema immunitario, porteranno ad inattesi approcci farmacologici e terapeutici certamente innovativi.
Infine, quale messaggio vorrebbe trasmettere ai giovani scienziati e agli stakeholder del settore farmaceutico riguardo all’importanza della collaborazione e dell’innovazione per migliorare la salute globale?
Credo che la cosa più importante sia sostenere la ricerca di base. Solo così sarà possibile una vera innovazione, solo così avremo nuove conoscenze utili per lo sviluppo di nuovi farmaci e per fornire ai sistemi di intelligenza artificiale, sempre più potenti e sofisticati, informazioni utili. Se ci sarà per tutti chiarezza su questo punto sarà altrettanto chiaro ai giovani scienziati e agli stakeholder che vale la pena collaborare ed impegnarsi nella ricerca farmacologica al fine di migliorare la salute globale.
